Structure des protéines

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Les protéines constituent la "boîte à outil" de la cellule, lui permettant de digérer sa nourriture, produire son énergie, se déplacer, etc. Elles se composent d'un enchaînement d'acides aminés liés par des liaisons peptidiques. Cet enchaînement possède une organisation tridimensionnelle (ou repliement) qui lui est propre. Entre la séquence et le repliement, il existe 4 niveaux de structuration de la protéine.

[modifier] Structure primaire

La structure primaire, ou séquence, d'une protéine correspond à la succession linéaire des acides aminés (ou résidus) la constituant. Les protéines sont donc des polymères d'acides aminés, reliés entre eux par des liaisons peptidiques.La structure primaire d'une protéine est le fruit de la traduction de l'ARNm en séquence protéique par le ribosome. C'est grace au code génétique que l'information génétique (sous forme d'ARN) est traduite en acides aminés. Concrètement, la structure primaire est représentée par une succession de 20 lettres (code 1 lettre) différentes correspondant au 20 acides aminés.

Exemple d'une séquence d'acide aminé, l'α-lactalbumine humaine :

MRFFVPLFLVGILFPAILAKQFTKCELSQLLKDIDGYGGIALPELICTMFHTSGYDTQAI
VENNESTEYGLFQISNKLWCKSSQVPQSRNICDISCDKFLDDDITDDIMCAKKILDIKGI
DYWLAHKALCTEKLEQWLCEKL 

Il existe des méthodes expérimentales de détermination de la structure primaire.

[modifier] Structure secondaire

La structure secondaire décrit le repliement local du squelette carboné<ref>le squelette carboné d'une protéine correspond aux atoms impliqués dans la structure de base d'un acide aminé (-NH-CH-CO-). Les chaînes latérales des acides aminés (souvent notées -R) n'appartiennent donc pas au squelette carboné.</ref> des résidus d'une protéine. Ainsi, une protéine peut être décrite par une séquence d'acides aminés mais aussi par une séquence de structures secondaires.

La structure secondaire vient du fait que les repliement énergétiquement favorables d'une liaison peptidique sont limités. Ainsi, certaines conformations se trouvent nettement favorisées car stabilisée par des liaisons hydrogènes entre les groupements amide (-NH) et carbonyle (-CO) du squelette carboné. Il existe au moins 3 catégories de structures secondaire selon l'échaffaudage de liaisons hydrogènes, et donc selon le repliment des liaisons peptidiques.

Il existe des méthodes expérimentales pour déterminer la structure secondaire comme la résonance magnétique nucléaire, le dichroïsme ciruculaire ou certaines méthodes de spectroscopie infrarouge.

[modifier] Hélice

Il y a conformation en hélice lorsque le squelette carboné adopte un repliement hélicoïdale périodique. Dans l'immense majorité des cas, cette hélice tourne dans le sens horaire. Elle est alors dite droite. Inversement, lorsqu'une hélice tourne dans le sens anti-horaire, elle est dite gauche.

Il existe aussi des enroulement superhélicoïdaux où 2 hélices, voire plus, s'enroulent l'une autour de l'autre pour former une surperhélice. Ce type de conformation n'est pas une structure secondaire mais bien un type particulier de structure tertiaire, présent en particulier dans les protéines formant des fibres (e.g. fibrine, kératine, myosine).

[modifier] Hélice α

L'hélice α se caractérise par la formation d'une liaison hydrogène entre le groupement -CO d'un résidu i et le groupement -NH d'un résidu i+4. Un pas d'hélice α moyen contient 3,6 résidus et mesure 0.54 nm, soit une translation de 0.15 nm par résidu. Les angles dièdres φ et ψ des liaisons peptidiques sont en moyenne de -57.8° et -47.0° dans une hélice α .

[modifier] Hélice 3_10<sub/>

L'hélice 3₁₀ se caractérise par la formation d'une liaison hydrogène entre le groupement -CO d'un résidu i et le groupement -NH d'un résidu i+3. Un pas d'hélice 3₁₀ moyen contient 3 résidus et mesure 0.60 nm, soit une translation de 0.2 nm par résidu. Les angles dièdres φ et ψ des liaisons peptidiques sont en moyenne de -49.0° et -26.0°. Le tour d'hélice 3₁₀ est donc plus étroit que celui de l'hélice α. Ce type de conformation est peu fréquent.

[modifier] Hélice π

L'hélice π se caractérise par la formation d'une liaison hydrogène entre le groument CO d'un résidu i et le groupement NH d'un résidu i+5. Un pas d'hélice π moyen contient 4 résidus et mesure 0.50 nm, soit une translation de 0.11 nm par résidu. Les angles dièdres φ et ψ des liaisons peptidiques sont en moyenne de -57.1° et -69.7°. Le tour d'hélice π est donc plus large que celui de l'hélice α. Ce type de conformation est très rare.

[modifier] Hélice de type II

Les hélices de type II sont des hélices gauches formées par des poly-glycines ou des poly-prolines. Un pas moyen d'hélice de type II contient 3 résidus et mesure 0.93 nm, soit une translation de 0.31 nm par résidu. Les angles dièdres φ et ψ des liaisons peptidiques sont en moyenne de -79.0° et +145.0°.

[modifier] Brin et feuillet β

Le brin β est une structure périodique étendue. Les liaisons hydrogènes qui le stabilise se font entre résidus distants plutôt qu'entre résidus consécutifs, comme dans le cas de l'hélice α. En fait, un brin β seul n'existe pas. Il a besoin de former des liaisons hydrogènes avec d'autres brins β pour se stabiliser. On parle alors de feuillets β. Un brin β contient 2 résidus par pas. Caricaturalement, le brin β peut être vu comme une hélice à pas de 2.

[modifier] Feuillet β anti-parallèle

Lorsque les brins β s'organisent de manière tête-bêche, ils forment un feuillet β anti-parallèle. Les groupements -NH et -CO d'un résidu i d'un brin A forment des liaisons hydrogènes avec les groupements -CO et -NH d'un résidu j d'un brin B. Typiquement, 2 brins β consécutifs relié par un coude forment un feuillet β anti-parallèle. Un brin β moyen dans un feuillet anti-parallèle mesure 0.68 nm, soit une translation de 0.34 nm par résidu, Les angles dièdres φ et ψ des liaisons peptidiques sont en moyenne de -139.0° et +135.0°.

[modifier] Feuillet β parallèle

Lorsque les brins β sont tous orientés dans le même sens, ils se forment en un feuillet β parallèle. Ainsi, 2 brins β consécutifs ne peuvent former un feuillet β parallèle. Les groupements -NH et -CO d'un résidu i d'un brin A forment des liaisons hydrogènes avec les groupements -CO d'un résidu et -NH d'un résidu j+2 appartenant à un brin B. Un brin β moyen dans un feuillet parallèle mesure 0.64 nm, soit une translation de 0.32 nm par résidu, Les angles dièdres φ et ψ des liaisons peptidiques sont en moyenne de -119.0° et +113.0°.

Il faut bien noter qu'un feuillet β est bien souvent composés de brins parallèles et anti-parallèles. Les feuillets β peuvent être plats mais on plutôt tendance à former une structure légèrement gauche.

[modifier] Coudes

Les coudes ne sont pas des structures périodiques. Il s'agit plutôt d'un repliement particulier du squelette carboné localisé à 3 ou 4 résidus consécutifs. Les coudes permettent bien souvent de relier 2 structures secondaires périodiques (hélices et/ou brins).

[modifier] Coudes de type I, II et III

Dans les coudes de type I, II et III, il y a formation d'une liaison hydrogène entre le groupe -CO d'un résidu i et les groupement -NH d'un résidu i+3. Ces coudes courent donc sur 4 résidus. Il sont regroupés sous l'appellation de coude β car ils font souvent le lien entre 2 brins β. Le tableau 1 récapitules les angles φ et ψ privilégiés des résidus au centre du coude.

Tableau 1. Récapitulatif des angles dièdres moyens des résidus centraux dans les coudes de type I et II.

On peut noter qu'un coude de type III correspond à un tour d'hélice 3₁₀.

Certains acides aminés ont tendances à être favorisés à certaines positions des coudes selon leur encombrement stérique et/ou les angles dièdres qu'ils peuvent former (voir Tableau 2).

Tableau 2. Récapitulatif des résidus favorisés dans les coudes de type I, II et III.

Il existe également des coudes de type I', II' et III' qui sont les images miroir des coudes décrit ci-dessus. Leurs angles dièdres sont les opposés de ceux décrits dans le Tableau 1.

[modifier] Coude γ

Dans les coudes γ, il y a formation d'une liaison hydrogène entre le groupe -CO d'un résidu i et les groupement -NH d'un résidu i+2. Ces coudes courent donc sur 3 résidus. Les angles φ et ψ du résidu i+1 sont de +80.0° et -65.0°, respectivement. Il existe des coudes γ' avec des angles dièdres de -80.0° et +65.0°

[modifier] Autres structures secondaires

Lorsque la conformation locale d'un segment protéique ne correspond à aucun de ces structure secondaire, on dit qu'il est conformé en structures apériodiques (plus communément appelé random coil) par opposition aux hélices et aux feuillets qui sont des structures périodiques. Ce type de structure est le plus souvent associé aux boucles présentes entre 2 hélices ou feuillets. Mais il faut bien comprendre que random coil ne signifie pas absence de structuration. Ainsi, certaines protéines ne possèdent aucun élément de structure secondaire (hélice, feuillet ou coude) mais on une structure parfaitement stable. C'est souvent le cas des hormones et toxines polypeptidiques.

[modifier] Structure tertiaire

La structure tertiaire d'une protéine correspond au repliement de la chaîne polypeptidique dans l'espace. On parle plus couramment structure tridimensionnelle, ou structure 3D. La structure 3D d'une protéine est intimement liée à sa fonction: lorsque cette structure est cassée par l'emploi d'agent dénaturant, la protéine perd sa fonction.

[modifier] La structure tertiaire dépend de sa séquence

La structure tertiaire d'un protéine dépend de sa structure primaire. Ainsi, deux protéines homologues ayant une forte similiarité de séquence (> 80 % des acides aminés identiques) auront également des structures très proches. La prédiction de la structure tertiaire a partir de la structure primaire est a l'heure actuelle un champ très actif de la recherche en bioinformatique. Et de nombreuses methodes utilisent justement l'homologie entre protéines pour réaliser leurs prédictions. Il est également connu de longue date que certaines acides aminés favorise la formation d'une structure secondaire plutôt qu'une autre<ref name="Argos and Palau (1982)">(en) p.ex. Argos P. and Palau J. (1982) Amino acid distribution in protein secondary structures, Int J Pept Protein Res, vol. 19(4):380-93.</ref>. Par exemple, la proline et la glycine ont une très faible propension a former des hélices α. En fait, de nombreuses méthodes bioinformatiques de prédictions de la structures secondaires utilisent uniquement la séquence des protéines pour réaliser leurs prédictions.

[modifier] La structure tertiaire dépend de son environnement

La structure tertiaire d'une protéine dépend aussi de son environnement. Les conditions locales qui existent à l'intérieur de chaque compartiment cellulaire, le solvant, la force ionique, la viscosité, la concentration, contribuent à moduler la conformation. Ainsi une protéine soluble dans l'eau aura besoin d'un environnement aqueux pour adopter sa structure tridimensionnelle. Similairement, une protéine membranaire aura besoin de l'environnement hydrophobe de la membrane pour adopter une conformation.

[modifier] L'effet hydrophobe<ref name="Richards and bRichmond (1977)">(en) p.ex. Richards F.M. and Richmond T. (1977) Solvents, interfaces and protein structure, Ciba Found Symp. vol. 60:23-45.</ref>

La séquence d'une proteine comporte une certaine proportion d'acides aminés polaires (hydrophiles) et non polaires (hydrophobes). Leurs interactions avec les molécules d'eau conditionnent la manière dont la chaîne polypeptidique se replie. Les acides aminés non polaires auront tendance à éviter l'eau. Inversement les résidus polaires vont chercher a rester a proximité du solvant aqueux. Ainsi, dans le cas des protéines solubles, il se forme un coeur hydrophobe au centre de la structure tertiaire, tandis que les groupes polaires restent plutôt en surface.

Dans le cas des protéines transmembranaires le problème est inverse. L'environnement membranaire est globalement hydrophobe. Ainsi, les acides aminés hydrophiles vont se retrouver au coeur de la protéine tandis que les acides aminés hydrophobes vont se retrouver en surface. Il est a noter que des résidus hydrophiles peuvent se retrouver a la surface des protéines membranaire, en contact avec le milieu hydrophobe. Dans ce cas, il y a de forte chance que ces résidus soient impliqués dans des interactions avec d'autres résidus hydrophiles de la même ou d'une autre proteine.

[modifier] Les protéines intrinsèquement non-structurés

A l'heure actuelle, de plus en plus de chercheurs s'intéressent au cas des protéines intrinsèquement non structurées. Il s'agit de protéines généralement solubles n'ayant pas de structure 3D particulière sauf lorsqu'elle entrent en interaction avec d'autes facteurs : une autre protéine par exemple. En fait, ce type de protéines est souvent associée à plusieurs fonction biologiques, leur "souplesse" leur permettant de s'adapter à différentes interactions<ref name="Wright and Dyson (1999)">(en) Wright P.E. and Dyson H.J. (1999) Intrinsically unstructured proteins: re-assessing the protein structure-function paradigm., J Mol Biol., vol. 293(2):321-31.</ref>. Les protéines intinsèquement non structurées représenteraient environ 10% des génomes<ref name="Tompa (2002)">(en) Tompa P. (2002) Intrinsically unstructured proteins, Trends Biochem Sci., vol. 27(10):527-533.</ref>. Plus généralement, environ 40% des protéines eucaryotes possèderaient une région intrinsèquement non structurée<ref name="Wright and Dyson (1999)"/>.

[modifier] Organisation de la structure tertiaire

Les protéines s'organisent souvent en domaine structural. Cela correspond aux parties de la protéine acquierant une conformation et une fonction indépendamment du reste de la structure. Ainsi, une protéine peut être constitué de plusieurs domaines structuraux et donc avoir plusieurs fonctions.

Il existe également dans les protéines des motifs structuraux. Ces motifs comptent quelques acides aminés et sont en général associés à des interactions bien précises. Par exemple, le motif doigt de zinc fixent l'ion Zn²⁺.Un motif peut être impliqué dans un domaine strutural. Inversement, un domaine structural ne possède pas forcément de motif.

[modifier] Détermination de la structure tertiaire

Différentes méthodes expérimentales permettent de découvrir la structure tertiaire des protéines :

• La cristallographie par rayon X
• La spectroscopie par résonance magnétique nucléaire
• La cryomicroscopie

Ces méthodes sont coûteuses et la détermination de la structure d'une protéine reste un processus lent. Afin de pallier ce défaut, des méthodes automatiques de prédiction de la structure tertiaire des protéines ont été développées. Il se dégage deux types de méthodes :

• Les méthodes basées sur les structures des protéines connues :
  • Les méthodes par homologie
  • Les méthodes par reconnaissance des repliements (Protein Threading)

• Les méthodes basées sur d'autres données (les propriétés physico-chimiques des atomes par exemple) :
  • Les méthodes ab initio
  • Les méthodes de novo

[modifier] Structure quaternaire

La structure quaternaire des protéines regroupe l'association d'au moins deux chaînes polypeptidiques - identiques ou différentes - par des liaisons non-covalentes (liaison H, liaison ionique, interactions hydrophobes), et parfois des ponts disulfures. L'effet hydrophobe est un facteur prépondérant dans l'assemblage des éléments structuraux, y compris dans l'association des sous-unités. </br>

Chacune de ces chaînes est appelée monomère (ou sous-unité) et l'ensemble oligomère ou protéine multimérique.</br> L'hémoglobine est un exemple de structure quaternaire ; elle est constituée de 4 sous-unités : 2 sous-unités α (de 141 acides aminés) et 2 sous-unités β (de 146 acides aminés).

[modifier] Interactions responsables de la stabilité conformationnelle des protéines

Il est généralement admis que la structure d'une protéine "native" est thermodynamiquement la structure la plus stable. A l'exception des ponts disulfures qui n'existent que dans certaines protéines, principalement les protéines exocellulaires, les interactions qui stabilisent la conformation de ces molécules sont des interactions non covalentes. Toutes les interactions de ce type qui interviennent dans les petites molécules existent également dans les protéines. D'autre part, les interactions non covalentes ont lieu entre les divers groupes d'une protéine, mais aussi entre ces groupes et les molécules de solvant.

Ainsi l'énergie conformationnelle d'une molécule protéique est la somme de plusieurs contributions. Certaines de ces contribution résultent de facteurs intrinsèques à la protéine : ce sont les interactions de Van der Waals (non-bonded interactions) qui comportent un terme d'attraction et un terme de répulsion, les potentiels de torsions, les énergies de contraintes dans les angles ou les longueurs de liaison. D'autres proviennent d'interactions intramoléculaires influencées par le solvant, comme les liaisons hydrogène et les interactions électrostatiques. D'autres enfin sont principalement déterminées par le solvant, ce sont les interactions hydrophobes. Les liaisons hydrogène et les interactions hydrophobes présentent une dépendance de signe opposé par rapport à la température. Les liaisons hydrogène sont plus stables à basse température, à l'inverse des interactions hydrophobes; par suite la température correspondant au maximum de stabilité dépend de la proportion de ces interactions et par conséquent varie d'une protéine à l'autre. La structure native d'une protéine résulte d'un équilibre subtil entre différentes interactions stabilisantes et l'entropie conformationnelle qui tend à déstabiliser l'ensemble.

[modifier] Recherche

Les projets suivants cherchent à mieux comprendre la structure des protéines :

• Folding@Home

[modifier] Notes et références

<references/>

[modifier] Bibliographie

• (fr) Lubert Stryer, Jeremy Mark Berg, John L. Tymoczko (trad. Serge Weinman), Biochimie, Flammarion, « Médecine-Sciences », Paris, 2003, 5^e éd. (ISBN 2-257-17116-0).
• (fr) Carl-Ivar Brändén, John Tooze (trad. Bernard Lubochinsky, préf. Joël Janin), Introduction à la structure des protéines, De Boeck Université, Bruxelles, 1996 (ISBN 2-804-12109-7).

en:Protein structure sv:Proteinstruktur