Maladie d'Alzheimer

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La maladie d'Alzheimer ou démence sénile de type Alzheimer est un trouble neurodégénératif qui entraîne la perte des fonctions mentales suite à la détérioration du tissu du cerveau. Sa cause exacte est encore inconnue, mais on suppose que des facteurs environnementaux et génétiques y contribuent (on a identifié des mutations dans au moins quatre gènes prédisposant à la maladie d'Alzheimer).

Jusque dans les années 1960, on supposait que la maladie était rare, mais plus tard on s'aperçut que dans beaucoup de cas, ce que l'on avait pris pour des aspects normaux de la sénescence relevaient en fait de cette maladie.

Sommaire

1 Historique
2 Aspects cliniques
3 Anatomo-pathologie
- 3.1 Les plaques séniles
- 3.2 Les dégénérescences neurofibrillaires
4 Étiologie
- 4.1 Génétique de la maladie d'Alzheimer
  - 4.1.1 Formes génétiques
  - 4.1.2 Prédispositions génétiques
5 Les mécanismes cellulaires à la base de la dégénérescence neuronale
6 Épidémiologie
7 Diagnostic
- 7.1 Examens complémentaires
- 7.2 Diagnostic de Certitude
8 Prévention
9 Traitement
10 Effets génétiques et démographiques
- 10.1 Conséquences sociales
11 Célèbres patients atteints de la maladie d'Alzheimer
12 Voir aussi
13 Références
14 Liens externes
- 14.1 Sites d'aide
- 14.2 Sites scientifiques

[modifier] Historique

Aloïs Alzheimer (1864-1915) est un médecin psychiatre et un neuropathologiste allemand du début du XX^e siècle qui étudia le cerveau des personnes atteintes de démence, grâce à une nouvelle technique de coloration à l'aniline et des imprégnations argentiques.

C'est le psychiatre Emil Kraepelin qui proposa que la maladie porte le nom d'Alzheimer, du nom de son découvreur.

En 1906, il décrivit pour la première fois les altérations anatomiques observées sur le cerveau d'une patiente, nommée Auguste D. de 51 ans. Atteinte de démence, elle présentait également des hallucinations et des troubles de l'orientation. En 1911, Alzheimer découvrait un cas identique à celui de Auguste D..

Dans les années soixante, les gens pensaient que l’Alzheimer était une maladie plutôt rare. Ce n’est que plus tard qu’on se rendit compte que beaucoup de gens étaient concernés.

[modifier] Aspects cliniques

La maladie d'Alzheimer est une démence dégénérative

[modifier] Anatomo-pathologie

Le cerveau du patient atteint de la maladie d'Alzheimer présente deux lésions :

[modifier] Les plaques séniles

Il s'agit de lésions extra cellulaires de la maladie d'Alzheimer. Ces plaques sont une accumulation d’une protéine anormale, la bêta-amyloïde, protéine de 32 à 44 acides aminés .

[modifier] Les dégénérescences neurofibrillaires

Il s'agit de lésions cellulaires de la maladie d'Alzheimer par accumulation de la protéine tau qui est responsable de la formation de filaments appariés en paire

[modifier] Étiologie

[modifier] Génétique de la maladie d'Alzheimer

[modifier] Formes génétiques

seuls, un pour cent des malades présentent une maladie d'Alzheimer d'origine génétique. Cette forme se caractérise par :

l'apparition des signes qui débute avant 60 ans ;
une transmission autosomique dominante (la moitié de chaque génération est atteinte).

Deux gènes sont impliqués :

Mutation du géne APP situé sur le chromosome 21 qui code un précurseur de la protéine amyloïde ;
- Cinq mutations du codon 717 sont connus.
Mutation du géne PSEN1 situé sur le chromosome 1
- Nombreuses mutations qui sont des mutations faux-sens

[modifier] Prédispositions génétiques

Les formes, dites sporadiques, c'est-à-dire non familiale, comportent également une prédisposition génétique.

C'est l'existence, découverte en 1993, de l' APOE4 soit l'alléle 4 du géne de l'apoliprotéine E qui est significativement relié avec une augmentation de risque de la maladie d'Alzheimer. Mais la présence de l' APOE4 n'est ni nécessaire ni suffisant pour développer la pathologie
Le gène de l'apoliprotéine E est présent sous trois formes allèliques, l'APOE2, APOE3, et APOE4. Le premier se rencontre dans 5% de la population, le deuxième se rencontre dans 80% de la population et le troisième se rencontre dans 15% de la population
La présence de l' APOE4 sous la forme hétérozygote augmente par 2 le risque de maladie d'Alzheimer.
La présence de l' APOE4 sous la forme homozygote augmente par 11 le risque de maladie d'Alzheimer.

Cette apolipoprotéine E interviendrait dans les mécanismes de réparation neuronale.

[modifier] Les mécanismes cellulaires à la base de la dégénérescence neuronale

Il existe deux niveaux de mécanismes :

Les mécanismes intracellulaires
Les mécanismes extracellulaires

Dans les deux niveaux, il y a une accumulation de protéines qui entraînent un dysfonctionnement de la cellule. Dans les mécanismes intracellulaires, cette accumulation s'appelle neurofibrilles. Dans les mécanismes extracellulaires, cette accumulation s'appelle plaques amyloïdes.

[modifier] Le milieu intracellulaire

Dans les microtubules, les protéines TAU se place de manière perpendiculaire et permettent la rigidité des microtubules pour le transport axonal. De temps en temps, chez un sujet normal, les protéines TAU se détachent et sont remplacées et dégradées rapidement. Mais chez un sujet atteint d’Alzheimer, les protéines TAU se détachent des microtubules, elles tombent dans le milieu intracellulaire. Elles ne sont pas toutes dégradées et elles vont donc s'agréger, et c'est cela qui va former les neurofibrilles. Les neurofibrilles trop importantes bloquent le fonctionnement du neurone et ne permettent pas le bon transport axonal. Les neurofibrilles compressent le neurone et provoquent une mort neuronale.

Il existe deux explications au fait que les protéines TAU se détachent :

La phosphorylation : c'est ce qui permet la fonctionnalité de la protéine. La protéine TAU est très peu phosphoryle et lorsqu'elle est très phosphorylée, elle ne peut pas s'attacher aux microtubules. Ce sont donc les protéines qui se détachent et s'accumulent en formant des neurofibrilles. Dans cette explication, la cause de l'augmentation de la phosphorylation est inconnue.
Les facteurs génétiques : il existe un gène qui code de la protéine TAU. Le gène peut avoir sept allèles différents. Ces sept allèles peuvent être classés en deux catégories :
- Ceux à trois motifs R
- Ceux à quatre motifs R

Le motif R permet à la protéine TAU de se fixer sur les microtubules. Les protéines TAU qui proviennent des allèles à trois motifs R ont une fixation moins importante que les protéines qui proviennent des allèles à quatre motifs.

[modifier] Le milieu extracellulaire

Dans le milieu extracellulaire, la protéine mise en jeu est la protéine amyloïde. C'est une protéine membranaire (elle est située sur la membrane de la cellule). Cette protéine se détache de la membrane, et elle entre dans le milieu extracellulaire. Elle est ensuite récupérée puis dégradée. Chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, la dégradation n'est pas totale et un fragment, appelé β-amyloïde, reste et ne peut être dégradé. Ces fragments finissent par s'agréger et par former des plaques amyloïdes. En s'accumulant dans le milieu extracellulaire, ces plaques compressent les neurones. C'est ce phénomène de compression qui entraîne un dysfonctionnement, qui peut être suivi de la mort neuronale.

La cause de l'accumulation apparaît aussi avec le vieillissement normal, mais l'accumulation à la base de l'Alzheimer est peu connue.

Le seul facteur est un facteur génétique. Cela concerne une autre protéine qui agirait avec ce processus de formation des plaques amyloïdes. Elle s'appelle l’apolipoprotéine E. cette protéine dépend d’un allèle qui peut être de trois sortes :

Les allèles E2 et E3 sont spécifiques à l’espèce humaine. Ils proviennent d’une mutation du gène E4. L’allèle le plus répandu est l’allèle E3 (70%), suivi de l’allèle E4 (20%) puis de l’allèle E2 (10%). L’allèle E4 est associé à la formation des plaques amyloïdes. Cet allèle permettrait l’inhibition de la croissance neuritique (formation des axones et des dendrites). Cette croissance permet la plasticité neuronale. Ce phénomène est très important pour le fonctionnement du système nerveux central. L’allèle E4 est donc par conséquent associé aux maladies du dysfonctionnement neuronal. L’allèle E3 favorise la plasticité neuronale, mais pas autant que l’allèle E2. C'est pour cette raison que l’allèle E2 est associé à la longévité.

[modifier] L'apparition de la maladie

Pour trouver comment la maladie apparaît, des souris transgéniques (génétiquement modifiés) sont utilisées. Chez certains souris, le gène donnant la protéine TAU est mutée. Chez d'autre, c'est le gène donnant la protéine amyloïde qui est muté. Certaines souris vont subir des mutations sur les deux gènes.

Les souris, ayant eu une mutation sur le gène donnant la protéine TAU, démontre une apparition de la maladie peu prononcée. Les souris, ayant eu une mutation sur le gène donnant la protéine amyloïde, se comporte comme une souris saine. Les souris ayant subit des mutations sur les deux gènes montrent une maladie exacerbée, bien définie.

Cela ne se passe pas obligatoirement pareil chez les hommes, mais cela montre que les plaques amyloïdes vont potentialiser l'apparition de la maladie. Les neurofibrilles apparaissent dans un premier temps et lorsque les plaques amyloïdes apparaissent, la maladie se déclenche.

[modifier] Épidémiologie

On distingue habituellement une forme "sporadique", de loin la plus commune chez la personne âgée, et une "forme familiale", débutant plus précocement.

La maladie d'Alzheimer touche en France plus de 3 % des personnes âgées de plus de 65 ans, soit entre 300 000 et 350 000 personnes. Le nombre de nouveaux cas est d'environ 60 000 cas par an.

En réalité, la récente étude "PAQUID" a fait ressortir que 17,8 % des personnes de plus de 75 ans sont atteints de la maladie d'Alzheimer ou d'une maladie apparentée. Il s'agit en définitive, actuellement de 800 000 personnes souffrant de cette maladie. On estime à 150 000 le nombre de nouveaux cas annuels.

La maladie d'Alzheimer explique plus de la moitié des cas de démence de la personne âgée. L'incidence augmente fortement avec l'âge.

Cette maladie semble plus fréquente s'il existe une notion de traumatisme crânien ou de maladie vasculaire. Cette fréquence accrue peut cependant simplement s'expliquer par une destruction accrue des neurones rendant plus visible (ou plus précoce) la maladie.

[modifier] Diagnostic

La maladie se présente sous forme d'une démence d'apparition progressive et débutant par des troubles de la mémoire ou du comportement. Ceux-ci peuvent être évalués plus finement par un interrogatoire standardisé (formulaire).

Le dépistage précoce de la maladie d'Alzheimer est un élément majeur pour une meilleure prise en charge.

[modifier] Examens complémentaires

Le scanner crânien ou l'IRM ne montre pas de lésion spécifique : l'amincissement du cortex (atrophie corticale ou sous-corticale) se voit dans d'autres maladies de la personne âgée. Ces examens servent essentiellement à éliminer d'autres causes aux troubles du comportement : tumeurs, accident vasculaire cérébral, hématome intra-cérébral... Des indices sont cependant en cours d'évaluation pour tenter de faire un diagnostic précoce (dont la diminution de la taille de l'hippocampe).
La tomographie à émission de positons est un examen récent, permettant l'analyse de certains traceurs radioactifs injecté dans l'organisme. On note une diminution assez nette du métabolisme de plusieurs parties du cerveau (lobe temporal, pariétal et postérieur) avec une bonne sensibilité et spécificité. La diminution de l'activité de l'hippocampe serait un indice prometteur.
Le dosage dans le sang de la protéine CSF T-tau montre qu'elle est augmentée dans le cas de la madie d'Alzheimer mais ce dosage ne peut encore être fait en routine.

[modifier] Diagnostic de Certitude

Le seul diagnostic de certitude de la maladie d'Alzheimer est l'examen anatomo-pathologique du cerveau qui ne peut être réalisé qu'après le décès de la personne atteinte.

En pratique le diagnostic de maladie d'Alzheimer probable se fait donc essentiellement chez une personne présentant des signes de démence d'apparition progressive et pour lesquelles les autres causes ont été éliminées.

[modifier] Prévention

Des chercheurs tentent de créer un vaccin qui préviendrait cette démence. Cette voie de recherche reste prometteuse.

Bien qu’il n’y ait donc pas de réelle méthode pour se protéger de l’Alzheimer, certains individus sont moins enclins à développer la maladie que d’autres, et cela est généralement dû à leur passé : les personnes ayant suivi de longues études auraient eu plus de temps pour développer leur mémoire, et courent donc moins de risques de souffrir de la maladie. Une alimentation riche en vitamines C et E aiderait également.

Par ailleurs, la maladie se déclarant plus souvent chez les patients souffrant de facteurs de risques vasculaires (hypertension artérielle, diabète, hypercholestérolémie, tabagisme, obésité), il est probable qu'en les corrigeant on puisse diminuer le risque de développer cette démence. Il est déjà démontré que la correction de l'hypertension divise par deux le risque de survenue de la maladie d'Alzheimer (étude SYST-EUR). Ainsi, toute personne de plus de 50 ans devrait faire vérifier sa pression artérielle par son médecin au moins une fois par an.

[modifier] Traitement

Actuellement, il n’existe aucun traitement guérissant la maladie d'Alzheimer, ni même permettant d’arrêter son évolution, mais il existe quand même quelques substances médicamenteuses qui peuvent retarder la maladie. Ils permettent d’atténuer les pertes de mémoires, les problèmes de langage et de raisonnement, ou bien tout simplement de ralentir au moins en apparence la progression de la maladie. Ces médicaments ne sont pas permanents, et ne sont pas toujours efficaces.

En plus des médicaments intervient un autre type de traitement, à savoir une rééducation : certains cours permettent à la victime et aux proches de vivre au quotidien avec la maladie, tandis que d’autres réhabituent le malade à vivre de manière autonome.

[modifier] Traitements symptomatiques

Ils modifient de manière non spécifique le comportement du malade sans s'attaquer à la maladie elle-même. Des psychotropes sont employés pour diminuer l'angoisse, l'agressivité ou les états d'agitation des patients. Les anticholinergiques, les neuroleptiques et les benzodiazépines à demi-vie longue sont à éviter en raison de leurs effets secondaires chez ces patients très fragiles.

[modifier] Inhibiteurs de l'acétylcholinestérase

Comme leur nom l'indique, ils inhibent la dégradation de l'acétylcholine, une molécule permettant la transmission entre certains neurones du cerveau par l'intermédiaire de ses synapses.

Plusieurs inhibiteurs ont été testés et ont prouvé une certaine efficacité, du moins dans les formes légères à modérément sévères : le donepezil<ref>Courtney C, Farrell D, Gray R, Hills R, Lynch L, Sellwood E, Edwards S, Hardyman W, Raftery J, Crome P, Lendon C, Shaw H, Bentham P; AD2000 Collaborative Group. Long-term donepezil treatment in 565 patients with Alzheimer's disease (AD2000): randomised double-blind trial. Lancet 2004;363:2105-15. PMID 15220031</ref>, la rivastigmine, et la galantamine.

Cependant, l'effet de ces traitements est stabilisateur et ils ne permettent pas de guérir la maladie, ni de récupérer le niveau de performances préexistant à sa survenue. Il est donc essentiel de les introduire le plus tôt possible sans attendre des stades avancés de la maladie.

[modifier] Antagonistes du NMDA

Les récepteurs neuronaux à la N-methyl-D-aspartate (NMDA)jouent un rôle important dans les processus de mémorisation. Il semble que lors de la maladie d'Alzheimer, ces récepteurs soient hyperstimulés ce qui serait délétère. La memantine est un inhibiteur du NMDA qui a été testé avec des résultats contradictoires sur les signes de la maladie<ref>Areosa SA, McShane R, Sherriff F. Memantine for dementia. Cochrane Database Syst Rev 2004(4);CD003154.pub2. PMID 15495043 </ref>.

[modifier] Vaccin

Le traitement curatif de la maladie d'Alzheimer par un vaccin serait envisageable, d'après des études menées. Le bilan de santé des patients vaccinés montre une amélioration statistique de leurs fonctions cognitives.

L'idée n'est pas nouvelle : en 1999, Dale Schenk, un chercheur américain, présente dans la revue Nature une méthode pour se débarrasser de la maladie chez les souris. En immunisant contre le peptide A bêta des souris transgéniques qui le surexpriment, il arrive à prévenir l'apparition de dépôts chez les animaux jeunes et à limiter leur extension chez les individus âgés.

Un premier essai clinique de phase 2 chez l'homme conduit ensuite en Angleterre est un succès, les 80 patients traités supportent bien la vaccination et le quart d'entre eux produisent bien des anticorps.

Fin 2001, des essais cliniques sur 372 patients sont lancés. Le décès de l'une des patientes anglaises a permis l'autopsie de son cerveau, seul véritable moyen à l'heure actuelle de déterminer l'état d'avancement de la maladie. On a découvert que certains dépôts amyloïdes avaient disparu des zones corticales, comme chez les souris.

L'espoir de prévenir la maladie par un vaccin existe donc bel et bien.

[modifier] Autres traitements

Un certain nombre de médicaments, testés pour d'autres maladies, ont été suspectés à un moment ou à un autre, de protéger contre la maladie d'Alzheimer. Ce sont en particulier certaines statines, certains anti-oxydants (comme la vitamine E), certains anti-inflammatoires. Ces études observationnelle, dont le but initial n'était pas celui de traiter la démence, comportent par essence de nombreux biais et demandent à être confirmées. Les premiers résultats restent décevants.

[modifier] Effets génétiques et démographiques

[modifier] Conséquences sociales

Un malade, c'est toute une famille qui a besoin d'aide. La famille comprend les enfants, les frères et sœurs, nièces et neveux... En se référant au nombre estimé actuellement de 800 000 malades en France et en considérant une moyenne de 3 cellules familiales autour d'un malade, ce sont plus de 2 400 000 personnes qui sont concernées plus ou moins directement par la maladie d'Alzheimer. C'est un problème majeur de société.

Dans les pays occidentaux, la famille a des ressources limitées en temps pour offrir à la personne malade le soutien dont elle a besoin de façon de plus en plus continue au fur et à mesure de l'évolution de la maladie. Pourtant, dans 70 % des cas, c'est la famille qui prend en charge la personne malade et lui permet de rester à domicile.

On a pris conscience de l'apport considérable de ces aidants "naturels" et les professionnels se rendent comptent que l'"Aide aux aidants" est probablement une des manières de répondre à cet énorme défi de santé publique.

Démographiquement, la catégorie d'âge la plus touchée (80 ans et plus) est en train de s'accroître. Il nous faut donc améliorer sans tarder le système des soins offerts aux personnes atteintes par la maladie d'Alzheimer, et surtout à leurs proches.

Information, formation, groupes d'entraide, possibilités de répit (accueil à la journée, ou pour des périodes déterminées) sont les principaux moyens de permettre aux proches de se ressourcer et de faire face à leur tâche avec efficacité et humanité.