Wyclif prend résolument parti pour le réalisme contre le nominalisme dans un débat qui reste vif à son époque. Il milite pour un retour à la Bible et à l'augustinisme et publie De domino divino (1375), De officio regis, De veritate scripturæ (1378), De potestate papæ (1379).

En 1376, Wyclif expose la doctrine de l'« autorité fondée sur la grâce », selon laquelle toute autorité est accordée directement par la grâce de Dieu et perd sa valeur lorsque son détenteur est coupable de péché mortel. Pour lui, la véritable Église est l'Église invisible des chrétiens en état de grâce : Wyclif met en cause le principe de l'autorité de la hiérarchie dans l'Église et préconise la désignation du pape par tirage au sort. Il dénie aux prêtres en état de péché mortel la possibilité de remettre les fautes. Wyclif laisse clairement entendre que l'Église d'Angleterre est pécheresse et coupable de corruption.

Le 19 février 1377, il est convoqué par l'évêque de Londres, Guillaume Courtenay, pour présenter sa doctrine. L'interrogatoire se termine lorsque Jean de Gand, qui avait accompagné Wyclif, se trouve mêlé à une bousculade avec l'évêque et son entourage. Le 22 mai 1377, le pape Grégoire XI publie plusieurs bulles accusant Wyclif d'hérésie. À l'automne de la même année, le Parlement lui demande son avis sur le caractère légal de l'interdiction faite à l'Église d'Angleterre de transférer ses biens à l'étranger sur l'ordre du pape. Wyclif confirme la légalité d'une telle interdiction, et au début de 1378 il est de nouveau convoqué par l'évêque Courtenay et par l'archevêque de Cantorbéry, Simon de Sudbury. Wyclif reçoit un simple blâme grâce à ses rapports privilégiés avec la cour.

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Pendant l'année 1378, Wyclif et ses amis d'Oxford entreprennent la traduction en anglais de la Vulgate, bravant par là l'interdit l'Église. En 1379, Wyclif répudie la doctrine de la transsubstantiation. Cette prise de position audacieuse suscite une telle réprobation que Jean de Gand lui retire son soutien. Wyclif envoie à partir de 1380 ses disciples, appelés les pauvres prêcheurs, dans les campagnes pour qu'ils fassent connaître ses thèses religieuses égalitaristes. Les prêcheurs trouvent une large audience et on accuse Wyclif de semer le désordre social. Cependant, il ne s'engage pas directement dans la révolte avortée des paysans en 1381, mais il est probable que ses doctrines influencèrent les paysans. En mai 1382, Courtenay, devenu archevêque de Canterbury, rassemble un tribunal ecclésiastique qui condamne Wyclif comme hérétique et prononce son expulsion d'Oxford. Wyclif se retire alors dans sa paroisse de Lutterworth.

Le duc de Lancastre, la population londonienne et pendant un certain temps les ordres mendiants soutiennent ses idées qui sont propagées en Angleterre par des prédicateurs itinérants appelés « pauvres prêtres » ou lollards. Cependant ses attaques contre la papauté lui valent la condamnation de Rome et en 1384 il meurt dans l'isolement.

Après la mort de Wyclif, son enseignement se répandit rapidement. Sa Bible, qui parut en 1388, fut largement distribuée par ses disciples, les lollards. Enfin, les œuvres de Wyclif influencèrent fortement le réformateur tchèque Jan Hus et les anabaptistes et la révolte qu'il mena contre l'Église. Martin Luther reconnut également sa dette à l'égard de Wyclif. En mai 1415, le concile de Constance condamna les hérésies de Wyclif et ordonna que son corps soit exhumé et brûlé. Ce décret fut exécuté en 1428.

La pensée de Wyclif représentait une rupture complète avec l'Église, dans la mesure où il affirmait qu'il existe une relation directe entre l'humanité et Dieu, sans l'intermédiaire des prêtres. En se conformant aux Écritures, Wyclif pensait que les chrétiens étaient en mesure de prendre en main leurs vies sans l'aide du pape et des prélats. Wyclif dénonça de nombreuses croyances et pratiques de l'Église, les jugeant contraires aux Écritures. Condamnant l'esclavage et la guerre, il soutenait que le clergé chrétien devait suivre l'idéal de la pauvreté évangélique, à l'instar du Christ et de ses disciples.